"ביחס למטרות השניוניות...נמצא שיפור מובהק סטטיסטי בשיעור ההחלמה של מטופלים לפי מדד הרנקין בקרב מטופלים שנטלו Db-b99, ביחס לאלו שנטלו פלצבו ביחס לכלל אוכלוסיית המחקר".
(תצהיר, פרופ' בורנשטיין).
פרופ' בורנשטיין חזר על האמור בחקירתו הנגדית, לאחר שנשאל לגבי העניין באופן מפורש (פ/25.9.2016, עמוד 98, החל משורה 19)–
"ש: ...תגיד לי רגע דבר נוסף – נכון שבניסוי B2 העמידה במדד רנקין היתה רק לגבי חלק מהקבוצה הנבדקת?
ת: מדד רנקין כמו שהוא לגבי כל הקבוצה היה חיובי, לכל הקבוצה.
ש: המובהקות.
ת: במובהקות סטטיסטית מאוד ברורה.
ש: לאיזה חלק?
ת: לכל הקבוצה.
ש: כל הקבוצה של כל, אני רוצה רגע להבין.
ת: בכל קבוצת המחקר.
ש: כל הקבוצה...כל קבוצת המחקר עמדה במובהקות סטטיסטית במדד רנקין?
ת: נכון.
ש: לא חלק מהקבוצה?
ת: לא חלק מהקבוצה.
ש: כל הקבוצה?
ת: כל הקבוצה כאשר בתוך הקבוצה, תת-קבוצה היה לה מובהקות יותר, כאשר מה שאנחנו מחפשים בשלב B2 זה בדיוק זה, לראות מתוך כל הקבוצה האם יש תת-קבוצה שהיא מתאימה ויותר יש לה סיכוי להיות מוצלחת בניסוי פאזה שלישית...אבל הרנקין היה מובהק לגבי כל".
עולה, כי שני מצהירי המשיבים, בעלי המומחיות בתחום, התייחסו לטענה באופן מפורש בתצהיריהם. כמו כן, פרופ' בורנשטיין נשאל מפורשות לגבי הטענה בחקירתו הנגדית ושלל אותה. מנגד, לא הוכיחו המבקשים את הטענה (ואף לא ניסו להוכיחה) באמצעות מומחה מטעמם. אמנם בכתב-התביעה נכתב בהקשר זה כי "פירוט נוסף ניתן בחוות-דעת המומחה" (של ד"ר ויינשטיין); אולם גם עיון בחוות-הדעת לא שופך אור על הסוגיה, ונראה כי ד"ר ויינשטיין כלל לא התייחס לעניין זה, אלא למקריות התוצאות כתוצאה מהמדגם הקטן.
מכל האמור, דין הטענה להידחות.
אי-הגילוי בנוגע למקריות ההצלחה במטרה המשנית
111. המבקשים טוענים כי לא ניתן גילוי בתשקיף החברה לכך שיתכן כי גם ההצלחה במטרה המשנית נובעת ממקריות, זאת עקב קבוצת הנבדקים הקטנה מדי בה נתגלתה המובהקות הסטטיסטית.
112. המשיבים טוענים כי לאור היקף המשתתפים הנמוך הנובע מטבעו של שלב IIb, בכל מחקר קליני בשלב IIb קיים סיכוי כי הצלחה (או כישלון) מושגים כתוצאה מיד המקרה, ומפנים לדברי פרופ' קרקו בחקירתו הנגדית (פ/25.9.2016, עמוד 186, החל משורה 1) [ההדגשות שלי, ח.כ]:
"...כשעושים מחקר בקבוצה כזאת קטנה של חולים תמיד יכולה להיות אפשרות שזה יד המקרה. מה שנקרא Chance finding. אגב זו הסיבה העיקרית לכך שרוב המחקרים האלה ב-Stroke שהתקדמו איתם מפאזה שנייה לפאזה שלישית נפסלו, מדוע? כי Stroke זו מחלה הטרוגנית ואתה כנראה לא יכול לעשות אלוקציה של אנשים זהים לשתי קבוצות המחקר, לכן יש תמיד במחקר שהוא כזה קטן אפשרות שהתוצאה היא לא משקפת תוצאה אמיתית אלא איזשהו Chance finding".
בנוסף, מפנים המשיבים לגילוי שניתן בתשקיף (עמ' 159 לתשקיף, תחת הכותרת "דיון בגורמי סיכון", ותת הכותרת "חוסר וודאות לגבי הגעה לשלב של שיווק מסחרי"):
"...בתחום השבץ האיסכמי בפרט היו לאורך השנים מספר תרופות בפיתוח אשר נכשלו בשלבי הניסויים הקליניים. כמו כן, לא ניתן לתת תחזית באשר לתוצאות הניסויים בשלבים המאוחרים יותר על סמך תוצאות הניסויים הטרום קליניים והניסויים הקליניים הראשונים שנערכו ביחס לאותה תרופה. קיימת אפשרות שהניסויים הקליניים המאוחרים ייכשלו מבחינת יעילות ובטיחות התרופה למרות שהניסויים הטרום קליניים והניסויים הראשוניים הסתיימו בהצלחה..."
113. הגילוי שניתן בתשקיף אמנם לא דן במקריות התוצאות, אך מעביר מסר ברור ביחס למשמעות תוצאות המחקרים הקליניים ומשמעות הצלחה בהם ביחס להמשך שלבי פיתוח התרופה.
סבורני כי לא היה מקום לציין, לצד הצגת תוצאות שלב IIb של המחקר, כי יתכן ומדובר בתוצאות מקריות (בנוסף לגילוי לעיל שמעביר את המסר כי אין בתוצאות חיוביות להעיד על הצלחת המחקר כולו), שכן "סיכון המקריות" במקרה דנן לא היה חריג ביחס למחקרים אחרים.
אי-הגילוי כי ההצלחה במטרה השניונית הייתה רק לגבי קבוצה שנבחרה בדיעבד
114. אחת המטרות השניוניות שהוגדרו מראש בשלב IIb הייתה ניתוח שיעורי ההחלמה של המטופלים לפי קטגוריות חומרת השבץ ההתחלתית בכניסה למחקר (קל, בינוני וחמור), כאשר זו נמדדה לפי נקודות מדד ה-NIHSS.
המבקשים מפנים לדיווח הבא (חלק מדיווח א') –
"...כמו כן, על פי תוצאות ניסוי Phase IIb התגלה כי הפער הגדול ביותר בין החולים שטופלו ב- DP-b99ובין אלו שטופלו בפלסיבו היה בקרב החולים שלקו בשבץ איסכמי בדרגת חומרה בינונית-גבוהה (שיעור החלמה גבוה פי 3 מקבוצת הביקורת)."
המבקשים טוענים כי בתשקיף החברה לא ניתן גילוי לכך שהקבוצה בגינה נטען שהמטרה השניונית הצליחה (הכוונה לקבוצת המטופלים בדרגת חומרה בינונית-גבוהה, בה שיעור ההחלמה היה גבוה פי-3 מקבוצת הביקורת), היא קבוצה שנבחרה לאחר קבלת התוצאות ולא הייתה קיימת במחקר המקורי. לטענתם, המטרה השניונית (שיעור החלמה גבוה יותר בתת הקבוצה ביחס לקבוצת הביקורת, בהתאם למטרה שניונית 4 לעיל) כלל לא הושגה בקבוצה המקורית, והממצאים התקבלו רק לאחר ששונתה הקבוצה. כלומר, רק שינוי הקבוצה בדיעבד הביא להצלחה.
לטענת המבקשים, הקבוצה המקורית (בהתאם לפרוטוקול המחקר) כללה מטופלים ברמת שבץ התחלתית שבין 11-14 נקודות לפי מדד ה-NIHSS. קבוצה זו, כך נטען, נכשלה בהשגת המטרה (כלומר, לא נצפתה בה החלמה בסוף התקופה). בדיעבד, כך טוענים המבקשים, הורחבה הקבוצה למטופלים עם ציון NIHSS התחלתי שבין 10-16, זאת לאחר שבמאמר המדעי הורחבה ל-11-15.
115. ראשית יודגש, כי בתשקיף החברה לא ניתן פירוט לציון מדד ה-NIHSS, אלא ניתן תיאור כללי של ה"קטגוריה" כ"חולים שלקו בשבץ איסכמי בדרגת חומרה בינונית-גבוהה". רק מטעם זה נראה כי לטענות המבקשים אין נפקות, מקום שלא נטען לגילוי מטעה בתשקיף. טענת המבקשים מתייחסת למיון שהוביל לקבוצה בדרגת חומרה בינונית גבוהה, ול"הרכב" המטופלים בקבוצה זו, בטענה כי החברה התאימה את הקטגוריה כך שתתאים לתוצאות שהתקבלו בפועל, ולא דיווחה על כך למשקיעים. אולם, מצאתי כי אין ממש בטענות המבקשים.
לעניין השינוי מ-11-14 ל-11-15, נראה כי מדובר בתיקון שנעשה במסגרת ה-Statistical analysis plan. Statistical analysis plan פירושו עדכון של השיטות הסטטיסטיות וגם חלק מהמטרות השניוניות המופיעות בפרוטוקול המחקר לקראת סיום המחקר או השלמת איסוף הנתונים. הדבר מהווה סטנדרט פעולה במחקרים קליניים. עניין זה הוסבר על ידי ד"ר רוזנברג במהלך חקירתו הנגדית, ולא הוכחש או נסתר על ידי המבקשים. כמו כן, נראה כי השינוי בין הקבוצות אינו מהותי, וממילא נעשה טרם סיום המחקר. אינני רואה חשיבות, לבטח לא כזו שיש לציינה בתשקיף, ל"Fine tuning" שנעשה בהתאם למקובל ועל דעת החברה.
לעניין השינוי מ-11-15 ל-10-16. בהתאם לתוצאות המחקר המפורטות בתצהיר של ד"ר רוזנברג (ובהתאם לטבלה 2 במאמר המדעי), בקבוצת המטופלים ברמת חומרת השבץ הבינונית (ציון של 11-15) נמצא שיעור ההחלמה הגדול ביותר מבין המטופלים במחקר. קבוצה זו הייתה כמוסבר קיימת במחקר המקורי. לאחר קבלת תוצאות המחקר, החברה ביצעה אנליזות (Post Hoc Analysis), המהוות גם הן פרקטיקה מקובלת, על מנת לנסות ולאתר את הקבוצה המדויקת עליה השפיעה התרופה באופן המיטבי (כזכור, אחת ממטרות שלב Phase IIb היא לזהות את קבוצת המטופלים הרלוונטית לתרופה). על בסיס האנליזות, נמצא כי שיעור ההחלמה הגדול ביותר נמצא במטופלים ברמת חומרה בינונית-גבוהה (ציון של 10-16 לפי מדד ה-NIHSS).
116. לסיכום, המטרה השניונית הושגה לגבי קבוצת מטופלים שהוגדרה עוד לפני פרסום תוצאות המחקר (מטופלים עם חומרה התחלתית של 11-15 נקודות NIHSS). לאחר המחקר, בוצעו ניתוחי נתונים שונים, לפיהם נמצא כי ההצלחה הגדולה ביותר הושגה לגבי קבוצת מטופלים עם ציון של 11-16 נקודות NIHSS (שיעור החלמה גבוה פי-3 מקבוצת הביקורת). לפיכך, הטענה כי שינוי גבולות הקבוצה הבינונית-גבוהה (מ-11-14 ל-10-16) הוא שהוביל להצלחה, אינה נכונה, מאחר והתוצאות היו מובהקות סטטיסטית גם בקבוצה שהוגדרה טרם ניתוח התוצאות (11 15).
117. אציין, כי המשקיע הסביר יתקשה להבין את כל ומלוא משמעות המושגים Statistical analysis plan ו- Post Hoc Analysis. בהתאם, אינני סבור כי יש לדווח ולהציף את המשקיע בפרטים לא-מהותיים בנוגע להליכי ניתוח התוצאות. לא כך הדבר בנוגע ל"שורה התחתונה" – ההצלחה של המחקר ביחס למטופלים בדרגת חומרה בינונית-גבוהה, אשר לגביה ניתן גילוי, כמפורט בהרחבה לעיל.
לאור כל האמור, טענת המבקשים נדחית.
אי-הגילוי כי שלב IIb הוא "מחקר מגשש"
118. המבקשים מלינים על כך שלא דווח בתשקיף כי המטרות של שלב IIb של המחקר היו (כפי שטענו המשיבים) – בחינת בטיחות התרופה; איתור קבוצת המטופלים בה יש להתמקד בשלב III; סיוע בקביעת מדדי הבדיקה של שלב III – ולכן מדובר ב"מחקר מגשש" ("אקספלורטיבים") שאין לתוצאותיו תוקף מדעי ביחס ליעילות התרופה.
לטענת המבקשים, הדבר לא נרמז בכל צורה שהיא בתשקיף, אלא להיפך, החברה התהדרה בהוכחת אפקטיביות היעילות של התרופה. יודגש, כי המבקשים אינם חולקים על עצם היותו של המחקר מגשש, אלא על אי-הגילוי בנוגע לכך.