דיווח ב'
"הניסוי השיג אבן דרך משמעותית".
לשלמות התמונה אציג את הפיסקה המלאה -
"ביום 21 ביוני, 2007 פירסמה החברה כי קיבלה דוח סופי בדבר תוצאות הניסוי במוצר DP-b99 ב-PHASE IIB. מניתוח הדוח הסופי בדבר תוצאות הניסוי עולה, כי בעוד שחומרת השבץ (על פי מדד השבץ של מכוני הבריאות הלאומיים האמריקאים) פחתה במידה דומה בקבוצת הטיפול ובקבוצת הביקורת, הניסוי השיג אבן דרך משמעותית: שיעור ההחלמה בקבוצה שטופלה בתרופה היה פי 2 גבוה יותר ביחס לקבוצת הביקורת, במידה שהגיעה למובהקות סטטיסטית. לאחר פגישה מקדימה עם ה-FDA בתחילת שנת 2008 החלה החברה בהכנות לקראת ניסוי PHASE III. הניסוי מתוכנן להתבצע במספר מרכזים בעולם ובכללם ארה"ב, קנדה, אירופה, ישראל ודרום-אפריקה. במסגרת הניסוי תתמקד החברה בבחינת יעילות התרופה בקרב חולים הסובלים משבץ מוחי איסכמי בדרגת חומרה בינונית עד גבוהה".
(ביאור 1 לדו"ח הכספי שצורף לתשקיף).
דיווח ג'
"נכון ליום ההערכה השלימה די פארם בהצלחה את שלב Phase IIb בניסויים הקליניים במוצר ה-DB-b99 בכ-150 חולים בכ-25 מרכזים רפואיים בגרמניה, ישראל ובדרום-אפריקה. במסגרת הניסוי, התרופה ניתנה לחולים בפרק זמן של עד תשע שעות לאחר קרות השבץ. מניתוח נתוני הניסוי עולה, כי שיעור ההחלמה בקבוצה שטופלה בתרופה הינו גבוה יותר ביחס לקבוצת הביקורת במידה שהגיעה למובהקות סטטיסטית. די פארם שוקלת מספר אפשרויות אסטרטגיות בנוגע להמשך הפיתוח העסקי של ה-DP-b99.
די פארם מעריכה שהשלב הבא בפיתוח המוצר הינו ביצוע ניסוי קליני Phase III. לצורך קבלת הנחיות ואישורים לביצוע הניסוי די פארם צפויה לפנות לרשויות הרגולטוריות בארה"ב (להלן: ה-"FDA") ובאירופה (להלן: ה-"EMEA")".
(עמוד 9 להערכת שווי החברה ליום 15.1.2007 של חברת חיסונים פיננסיים חדרי עסקאות בע"מ (להלן: "חיסונים פיננסיים") שצורפה לתשקיף, לצורך הערכת שווי כתבי האופציה של החברה).
דיווח ד'
"נכון ליום ההערכה התקבלה אינדיקציה חיובית להצלחה ב- Phase 2b של ה-DP-b99. הנהלת החברה העריכה, בסבירות גבוהה מאוד, כי תוצאות הניסויים יאפשרו התחלה של ניסוי שלב 3 של מוצר ה DB-b99. בהתבסס על אינדיקציה חיובית זו, החלה החברה לעניין גורמים בינלאומיים (בעיקר חברות פארמה גדולות) לצורך חתימת עסקת רישוי על ה-DP-b99. עם התקדמות המשא ומתן ארגנה החברה Data Room שאליו הגיעו שמונה חברות גדולות ובו הוצג כל המידע אודות המוצר, החדשנות שבו והיתרונות הגלומים בו".
(עמודים 22-23, שם).
71. המבקשים טוענים כי השימוש במונחים "הצלחה" ו"אבן-דרך משמעותית", והתיאור החיובי שניתן לתוצאות שלב IIb של המחקר בתשקיף החברה, מהווים "הטעייה חמורה של המשקיעים שלא לומר מגיע כדי שקר" (סעיף 42 לבקשה לאישור). זאת, מאחר ובידי החברה היה באותה עת מידע מפורט הסותר את האמור בתשקיף. נטען כי החברה, בכוונה תחילה, הסתירה מידע המראה כי שלב IIb של המחקר נכשל וכן פרטי מידע מהותיים בנוגע לתוצאות שלב IIb, ולא גילתה אודות כך בתשקיף. לשם כך, מסתמכים המבקשים על חוות-דעת מטעמם ועל המאמר המדעי (תוצאות שלב IIb של המחקר נמסרו לפרסום ביום 12.8.2007, וכאמור פורסמו בפומבי במסגרת מאמר בכתב-העת הרפואי Strokeבמהלך שנת 2008, כלומר לאחר תום שלב IIb וטרם פרסום התשקיף).
אזכיר, כי המאמר נכתב בשם קבוצת המחקר של שלב IIb, וכן כי על מאמרים המדווחים על תוצאות מחקרים קליניים המתפרסמים ב-Stroke חלים כללים מחמירים המיועדים להבטיח את האמינות והמקצועיות של הכתוב. כמו כן, שניים מתוך ששת כותבי המאמר היו נושאי משרה בכירים בחברה באותו הזמן (המשיבים 5 ו-7).
72. אם כן, בפניי השאלה האם תיאור תוצאות Phase IIb של המחקר בתשקיף החברה הוא בבחינת "פרט מטעה" בתשקיף. לצורך כך, אדרש לקבוע האם תיאור התוצאות בתשקיף תאם את התוצאות בפועל, לרבות הנקיטה במושג "הצלחה" ואי-גילוי פרטי מידע מסוימים.
על מנת לקבוע האם הדיווח על תוצאות שלב IIb של המחקר תאם את התוצאות בפועל, אדרש ראשית לנתח את תוצאות שלב IIb. מאחר וניתוח תוצאות מחקרים רפואיים קליניים אינו בתחום הידיעה השיפוטית, הדעת נותנת שבית המשפט ייעזר בחוות-דעת אנשי מקצוע ומומחים בנדון.
א.1. המצהירים והמומחים מטעם הצדדים
המומחה מטעם המבקשים – ד"ר גבריאל ויינשטיין
73. המבקשים תמכו את טענותיהם בחוות-דעת של ד"ר גבריאל ויינשטיין, מומחה לנוירולוגיה. חוות-הדעת התמקדה בשתי סוגיות מרכזיות – התאמת הדיווח בתשקיף החברה לבין הדיווח שפורסם במאמר המדעי בנוגע לתוצאות שלב IIb של המחקר, ומשמעות השינוי בין מדדי המחקר בשלב IIb לבין אלו שבשלב III.
במהלך חקירתו הנגדית נשאל ד"ר ויינשטיין בנוגע למומחיותו בשבץ בכלל ובתחום המחקר הקליני בשבץ בפרט. מהחקירה הנגדית עולה כי ד"ר ויינשטיין מתמחה בהפרעות קשב וריכוז (ולא בשבץ); כי הוא לא עבד כמומחה בנוירולוגיה בבית החולים (מלבד תקופת ההתמחות); לא תיכנן מחקרים קליניים בתחום השבץ, או בכלל, ולא היה שותף לניתוח תוצאות מחקרים קליניים; לא השתתף כחוקר ראשי במחקרים בתחום השבץ; לא פרסם מאמרים מקצועיים בתחום השבץ, ובפרט מאמרים שעסקו במדדים למדידת שבץ; לא מתעדכן באופן ספציפי בספרות בתחום השבץ; לא משתתף בכנסים בתחום השבץ ואינו חבר בארגון השבץ העולמי או בכל ארגון אחר בתחום השבץ. כמו כן, עלה כי ד"ר ויינשטיין לא מכיר את התיאוריה והפרקטיקה של אופן קביעת מטרות ראשוניות ומטרות שניוניות במחקר קליני.
כאשר נשאל ד"ר ויינשטיין לגבי המומחה מטעם המשיבים, פרופ' בורנשטיין, כך ענה (פ/29.6.2016, עמוד 35, החל משורה 19):
"ש: ...אתה מסכים איתי שבנושא שבץ לפרופ' בורנשטיין יש ניסיון הרבה יותר גדול משלך?
ת: כן, מסכים".
74. המשיבים תמכו את טענותיהם בתצהירים מצד ד"ר גלעד רוזנברג ופרופ' נתן בורנשטיין, וחוות דעת מומחה מטעם פרופ' יוסף קרקו.
75. ד"ר גלעד רוזברג - סמנכ"ל הפיתוח הקליני בחברה בתקופה הרלוונטית. ככזה, היה מעורב אישית בכל האירועים נשוא התביעה.
פרופסור נתן בורנשטיין
76. פרופ' נתן בורנשטיין הוא מנהל היחידה למחלות כלי דם של המוח במרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי, ובין השנים 2001-2007 ניהל את המחלקה הנוירולוגית. פרופ' בורנשטיין מכהן, בין היתר, כסגן נשיא ארגון שבץ המוח העולמי, יו"ר האיגוד הנוירולוגי בישראל והמועצה הלאומית לשבץ מוח.
פרופ' בורנשטיין השתתף כחוקר בעשרות מחקרים קליניים וכיהן בוועדות היגוי וייעוץ של מספר רב של מחקרים קליניים; פירסם למעלה מ-130 פרסומים רשמיים בכתבי-עת מדעיים בישראל ובעולם ומכהן כחבר במועצת העורכים בכתב-העת Stroke – כתב-העת המרכזי בעולם בתחום שבץ המוח (כתב-העת בו פורסם המאמר המדעי).
מן האמור עולה כי פרופ' בורנשטיין הוא מומחה וחוקר מוביל בתחום השבץ, ובעל ניסיון עשיר במחקר קליני בתחום שבץ.
77. המבקשים טוענים כי עצם זה שפרופ' בורנשטיין מסר תצהיר עדות ולא חוות-דעת, משמע כי המשיבים עצמם אינם רואים בו מומחה אובייקטיבי אלא עד מטעמם. בין פרופ' בורנשטיין לבין המשיבה, כך נטען, התקיימו קשרי תעסוקה ויש ביניהם נגיעה עסקית ואישית. לפיכך, יש חשש ממשי למשוא-פנים ולחוסר אובייקטיביות.
78. פרופ' בורנשטיין השתתף בקבוצת המחקר בשלב IIb, ובמסגרת זאת השתתף בכתיבת המאמר המדעי. בנוסף, כיהן בוועדת ההיגוי של שלב III של המחקר. יתכן והיה ראוי כי המשיבים יתמכו את עמדתם במומחים הנעדרים קשרים קודמים אליהם, אולם כזכור, המבקשים עצמם הם אלו שביססו את הבקשה לאישור שלהם על המאמר המדעי, עליו חתום, בין היתר, פרופ' בורנשטיין. יודגש, כי פרופ' בורנשטיין לא מחזיק במניות החברה, ולמעט הקשר המקצועי האמור, לא עולה כי התקיימו או מתקיימים קשרים נוספים עם החברה. לפיכך, לא התרשמתי כי קיים לפרופ' בורנשטיין עניין אישי מיוחד בהליך הפוגם באמינות תצהירו, אף שאינני מתעלם מהעובדה כי הוא בעל עניין במקרה זה, גם אם מדובר בעניין עקיף. שאלת המשקל שיש לייחס ל"עניין" זה בבוא בית המשפט להכריע לגבי משקל תצהירו – תיקבע בהמשך.
כמו כן, חוות דעתו של פרופ' בורנשטיין הוגשה כתצהיר ולא כחוות-דעת מומחה מכיוון שהיה מעורב אישית בהליך אישור התרופה נשוא התביעה ובכתיבת המאמר המדעי. אינני סבור כי יש בכך כדי לפגום באמינות ותוכן דבריו המקצועיים, וסבורני כי יש לייחס לדבריו את המשקל הראייתי המתאים, כאשר זה נגזר ממומחיותו בתחום השבץ, ניסיונו העשיר במחקרים קליניים והתרשמותי כי הן תצהירו והן עדותו בבית המשפט משקפים יושרה ואמינות מקצועית.
פרופסור יוסף קרקו
79. פרופ' יוסף קרקו הוא פרמקולוג, ומכהן כמנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית ומנהל המרכז למחקרים קליניים בבית החולים הדסה. חוות-דעתו דנה בתוצאות שלב IIb וקובעת כי ההחלטה להמשיך בפיתוח התרופה ולעבור לשלב III הייתה מוצדקת על בסיס הנתונים ועל בסיס המקובל.
80. המבקשים טוענים כי מאחר ובין החברה לבין פרופ' קרקו התקיימו קשרי תעסוקה, הוא אינו אובייקטיבי, ולפיכך יש לייחס לחוות-דעתו ולעדותו בבית המשפט משקל ראייתי אפסי.
81. פרופ' קרקו כיהן כחבר בוועדת הבטיחות שעקבה אחר ביצוע שלב II של המחקר. כמו כן, שימש פרופ' קרקו בשנים 2008-2009 כחוקר ראשי במחקר שבדק את יחסי גומלין בין התרופה לבין תרופה אחרת – וורפרין. די פארם נשאה בהוצאות ביצוע המחקר הקליני, כמקובל במקרים מעין אלו.
לאור מהות הקשרים והגילוי שניתן להם בראשית חוות-הדעת של פרופ' קרקו, אינני סבור כי הדבר פוגם במקצועיות או באמינות חוות-הדעת. אפנה בהקשר זה לחקירה הנגדית של פרופ' קרקו (פ/25.9.2016, עמוד 171, החל משורה 23):
"ת: ...עכשיו לגבי וועדת הבטיחות, שהדבר הזה יהיה ברור, מה זה וועדת בטיחות? אתה [ה]ופך אותי לחלק מהמערכת. וועדת בטיחות זה תפקיד יוקרתי שבו לוקחים מומחים בעלי ידע בתחום, כדי שיהיו אובייקטיביים ויגנו על המשתתפים במחקר. הם מנותקים מ'די-פארם', הם מנותקים מהחברה. מטרתם לבחון אגב בצורה עיוורת, יש שתי קבוצות, A ו-B, והם בוחנים בצורה תקופתית את תופעות הלוואי שמופיעות...זו וועדת בטיחות. אתה לא חשוף לתוצאות של שום דבר אחר והכול Blinded, ולי אין שום קשר לחברה, אז להציג אותי בתור חבר של הוועדה, באמת. סתם, זה זילות, זה באמת לא לעניין".
בנוסף, אינני מקבל את טענת המבקשים כי התשלום שניתן מצד החברה לצורך מימון המחקר הקשור להשפעות בין תרופתיות (כמקובל במקרים מעין אלו, ולא נטען אחרת על ידי המבקשים), וכתיבת המאמר המשותף יחד עם חלק מהמשיבים שעניינו ההשפעות הבין תרופתיות בין התרופה לבין וורפרין (תרופה שבתחום ההתמחות של פרופ' קרקו), פוגמות בחוות-דעתו של פרופ' קרקו.
אם כן, מדובר ב"קשר" עקיף ומשני לחלוטין. לא כל קשר בין אנשי אקדמיה ומחקר פוגם בעצמאות מומחים או פוסל אותם מלשמש כמומחים בהמשך הדרך. בענייננו, לא הוכח כל קשר או זיקה בין פרופ' קרסו לבין החברה מעבר לאותן מערכות יחסים מקצועיות.
82. לסיכום עניין זה, לא מצאתי ממש בטענות המבקשים בנוגע לאי-האובייקטיביות של התצהיר מטעם פרופ' בורנשטיין וחוות-הדעת של פרופ' קרקו. כעת, אפנה לתוכן הדברים.
א.2. Phase IIb – הצלחה או כישלון?
83. דיווחים ג' ו-ד' מתייחסים להצלחת הניסוי ("...השלימה די פארם בהצלחה את של Phase IIb", "התקבלה אינדיקציה חיובית להצלחה ב-Phase IIb"). מובן מאליו כי דיווח על הצלחה מקום בו היה כישלון מהווה דיווח מטעה (למצער בענייננו). הצדדים חלוקים בשאלה האם ניתן לראות בשלבIIb של המחקר הצלחה, או שמא מדובר בכישלון.
Phase IIb
84. במחקרPhase IIb השתתפו 150 מטופלים שלקו בשבץ אסכמי בדרגות חומרה שונות. המטופלים קיבלו את התרופה או את תרופת הדמה (פלצבו) בתוך 9 שעות מהאירוע המוחי ולמשך ארבעה ימים. לאחר 90 ימים נבדקו המטופלים באמצעות שני מדדים שונים: מדד ה NIHSS ומדד רנקין.
מדד ה-NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) הוא מדד השבץ של מכוני הבריאות הלאומיים האמריקאים. המדד מתעד את תוצאות הבדיקות הנוירולוגיות הרלוונטיות לשבץ המוחי, ומודד את חומרת החסר הנוירולוגי של הנבדק. המדד כולל 11 סעיפי ניקוד שונים הנעים, כל אחד, בין 0 (אין ליקוי) לבין 2-4 (ליקוי חמור). ככל שהניקוד גבוה יותר, כך החסר הנוירולוגי גבוה יותר. הניקוד הגבוה ביותר הוא 42 נקודות. חולה בציון NIHSS של 0 או 1 נחשב כחולה שהחלים בצורה מלאה מהשבץ המוחי. קבוצת המטופלים בשלב IIb כללה מטופלים עם שבץ בדרגות חומרה של 7-20 נקודות.
מדד Rankin (להלן: "מדד רנקין") מתעד את היכולת התפקודית של המטופל, ונע בין ציון 0 (מטופל ללא בעיה תפקודית) לבין ציון 6 (מוות). החלמה משבץ מוחי ללא נכות תפקודית נחשבת בציון של 0 או 1.
מטרות המחקר
85. המטרה הראשונית של המחקר (Primary endpoint) הוגדרה כשינוי מובהק סטטיסטית בציון ה-NIHSS בין קבוצת המטופלים שנטלה את הקבוצה לבין קבוצת המטופלים שנטלה את תרופה הדמה (פלצבו).
בין המטרות השניוניות (Secondary endpoints) במחקר היו: (1) החלמה בסוף התקופה לפי מדד רנקין; (2) החלמה בסוף התקופה לפי מדד ה-NIHSS; (3) החלמה לפי מדד משולב (NIHSS ורנקין); (4) ניתוח שיעורי ההחלמה של המטופלים לפי קטגוריות חומרת השבץ ההתחלתית בכניסה למחקר (המטופלים חולקו לשלוש קטגורית לפי חומרת השבץ: 7-10 נקודות NIHSS, 11-15, 16-20); (5) מעבר של מטופלים בין קטגוריות חומרת השבץ לפי מדד רנקין.