תוצאות המחקר
86. תוצאות המחקר פורסמו כאמור בכתב-העת הרפואי Stroke במאמר במהלך שנת 2008.
אין מחלוקת כי המטרה הראשונית במחקר לא הושגה (לא נצפה שינוי במדד ה-NIHSS בקבוצת המטופלים שנטלו את התרופה, שהיה שונה באופן מובהק מקבוצת המטופלים שנטלו פלצבו).
יחד עם זאת, בחלוקה שבוצעה בין המטופלים שהשתתפו במחקר לפי חומרת השבץ בכניסה למחקר (מטרה שניונית מספר 4 לעיל), נמצא שיפור מובהק סטטיסטית לפי מדד ה-NIHSS במצב של מטופלים שחומרת השבץ המוחי בו לקו עם כניסתם למחקר עמדה על דרגה בינונית גבוהה (ציון NIHSS שבין 11-15 בכניסה למחקר, ולפי אנליזה שבוצעה לאחר מכן – 10-16), ביחס לקבוצת המטופלים באותה דרגת חומרה של שבץ שנטלו פלצבו. כלומר, ביחס לקבוצת מטופלים זו - הושגה גם המטרה הראשונית.
בנוסף, הושגו התוצאות הבאות (להלן חלק מהתוצאות הרלוונטיות) – (1) שיפור מובהק סטטיסטית בשיעור ההחלמה של מטופלים לפי מדד רנקין בקרב כלל המטופלים שנטלו את התרופה, ביחס לאלו שנטלו פלצבו (מטרה שניונית מספר 1 לעיל). (2) השיפור המובהק סטטיסטית נצפה לא רק בשיעורי ההחלמה, אלא גם בשיעור המעבר של מטופלים בין דרגות התפקוד השונות לפי מדד רנקין. כלומר, גם בקרב מטופלים שלא החלימו מהשבץ המוחי (קרי, ציון מדד רנקין שלהם היה גבוה מ-1), נצפה שיעור מובהק סטטיסטית במצבם התפקודי (לפי מדד רנקין) של קבוצת המטופלים שקיבלו את התרופה ביחס לאלו שנטלו פלצבו (מטרה שניונית מספר 5 לעיל).
מטרות המחקר ותוצאותיו מתבססות על הכתוב במאמר המדעי, אליו כאמור הפנו המבקשים. כבר כעת אציין כי אינני מקבל את טענות המבקשים כי הכתוב במאמר המדעי לא משקף או לא תואם את תוצאות המחקר בפועל או את פרוטוקול המחקר (אף על פי שהם בעצמם מתבססים עליו). ארחיב בעניין בהמשך.
עד כאן לתיאור שלב IIb של המחקר ותוצאותיו.
87. המבקשים מסתמכים על המאמר המדעי, שכזכור בכתיבתו השתתפו ד"ר רוזנברג, סמנכ"ל פיתוח הקליני של החברה, מר אלכס קוזאק (שכיהן כנשיא, מנכ"ל ודירקטור בחברה), ופרופ' בורנשטיין. כבר בפתח המאמר נכתב כי [ההדגשות שלי, ח.כ.]:
"In this small-scale study, the primary end point of change in NIHSS score from baseline to 90 days was not met"
לטענת המבקשים, ה"אמת" אודות המחקר - כישלון המטרה הראשונית בו, כאשר זה מעיד על כישלון שלב IIb כולו – הוסתרה מהמשקיעים בתשקיף החברה. בנוסף, המבקשים מלינים על פרטי מידע מהותיים שהוסתרו מהמשקיעים בנוגע לתוצאות שלב IIb. להלן תמציתם – עצם כישלון המטרה הראשונית; ההצלחה במטרה השניונית מספר 1 לעיל – מובהקות ביחס למדד רנקין – לא הושגה בכלל הנבדקים, אלא רק בחלק מסוים של קבוצת הנבדקים, בעלי חומרת שבץ בינונית-גבוהה; יתכן כי גם ההצלחה במטרה המשנית הייתה מקרית נוכח המספר הקטן של הנבדקים; הקבוצה לגביה נטען כי המחקר הצליח, בעלי חומרת שבץ בינונית גבוהה, לא הייתה קיימת במחקר המקורי ונבחרה בדיעבד. רק שינוי הקבוצה בדיעבד הוביל להצלחת המחקר; מטרת שלב IIb הייתה רק לבדוק בטיחות ולבדוק את הקבוצה שלגביה התרופה אולי תהיה יעילה ובה יש להתמקד בשלב III ("מחקר מגשש"); תמצית המאמר המדעי ועצם קיומו; כישלון עשר מטרות שניוניות, כאשר רק מטרה שניונית אחת, שהיא תת-מטרה, הצליחה.
הצלחה או כישלון, והמשמעות שלה למשקיע הסביר
88. הצדדים חלוקים בשאלה האם שלב IIb של המחקר נחל הצלחה או כישלון. אזכיר כי מחלוקת זו רלוונטית לדיווחים ג' ו-ד', מאחר והשימוש במושג "הצלחה" בא לידי ביטוי בהם. לא מצאתי אזכור לכך בדיווחים א' ו-ב'.
מקובלת עליי טענת המבקשים כי הנקיטה במושג "הצלחה" או "כישלון" היא בעלת משמעות למשקיע הסביר, שכן בהעדר מומחיות בתחום הניסויים הקליניים בכלל, ובניסויים קליניים בשבץ בפרט, משקיע סביר ייחס ל"מילים מוכרות" בתוך התיאורים המדעיים משמעות ניכרת.
אביא בהקשר זה את דברי המבקש 1 בחקירה הנגדית שלו:
"ת: ...אני זוכר משפט אחד שהבהיק לי מול העיניים, שהניסוי עבר בהצלחה..."
(פ/29.6.2016, עמוד 30, שורות 16-17).
"ת: מכיוון שאני לא רופא במקצועי ויש הרבה מושגים שאני לא הבנתי, מה שמעניין אותי, כשאתה קורא מאמר, אתה קורא את הכותרת הראשית, אם הכותרת הראשית היא שלילית אתה תבין שכל המאמר שלילי. ברגע שהכותרת הראשית, הניסוי הצליח, זה אותי כמשקיע, לא נכנסתי לדקויות של כל מילה, מי נגד מי, גם ככה לא הבנתי בזה, אותי מה שעניין זה שהניסוי הצליח, זה מה שעמד מולי".
(פ/29.6.2016, עמוד 31, החל משורה 19).
89. מסחר בניירות ערך של חברות העוסקות ומתמחות בפיתוח תרופות – הוא מסחר המרכז סביבו פעילות של משקיעים בעלי ידע, ניסיון והבנה בתחום ייחודי זה, הנעזרים לא-אחת במומחים לתחום. ראו בהקשר זה (בהיקש) את דברי הנשיא שמגר בברנוביץ, בעמ' 836:
"יש גם לזכור כי חלק ניכר מההשקעה בבורסה לניירות ערך אינה נעשית על ידי החזקה ישירה של המשקיע אלא דרך משקיעים מוסדיים שונים (קרנות נאמנות, קופות גמל, חברות ביטוח וכיוצא באלה). גם בעובדה זו יש כדי להשפיע על עיצובה של אמת המידה של המשקיע הסביר".
ואולם, סבורני כי גם למשקיעים מתוחכמים יותר בעלי ידע והבנה בתחום, הנכנסים אף הם תחת ההגדרה "המשקיע הסביר", אין ידע מעמיק בשבץ ובמחקרים קליניים. ככאלו, הם אינם בעלי יכולת להגדיר ניסויים ומחקרים קליניים בתחום זה כ"הצלחה" או "כישלון", בין אם מדובר בשלבים מתקדמים יותר ובין אם פחות של המחקר. לפיכך, גם עבורם השימוש במושגים "הצלחה" או "כישלון" הוא בעל חשיבות משמעותית.
90. אם כן, בענייננו, נקיטה במונחים הצלחה או כישלון בקשר לתוצאות שלב IIb היא בעלת חשיבות משמעותית למשקיע הסביר בבואו לבצע החלטת השקעה רלוונטית (מידע מהותי). בהתאם, שימוש מטעה באותם מונחים (למשל, שימוש במונח הצלחה כאשר בפועל היה כישלון) הוא בבחינת פרט מטעה.
ויודגש: אין פירוש הדבר כי חברה נדרשת בהכרח לציין האם שלב מחקר מסוים הצליח או נכשל, אולם מקום בו נעשה שימוש במונחים כגון אלו, נדרש כי הדבר ישקף את התוצאות בפועל.
91. לצד החשיבות שהמשקיע הסביר עשוי לייחס לכך, הקביעה האם מדובר בהצלחה או כישלון היא שאלה מורכבת והתשובה לה אינה חד-משמעית. המדובר בשאלה שבמומחיות, וגם התשובה לה איננה מצויה בתחום הידיעה השיפוטית.
92. המשיבים, בהתבסס על המומחים מטעמם, טוענים כי המחקר אכן הצליח. לטענתם, השאלה האם מחקר קליני "הצליח" תלויה ביעדי המחקר, המטרות שהוצבו במסגרתו והאופן שבו הוא משתלב בתכנית המחקר הקליני שבסופו מאושרת תרופה לשימוש לאחר שלב III של המחקר (ולא בהכרח תלויה בהצלחת המטרה הראשונית). לטענתם, אי-השגת המטרה הראשונית במחקר אינה מעידה על כישלון המחקר, שכן זו אינה חזות הכול, ואף אינה חשובה יותר מהמטרות השניוניות. ראו בהקשר זה את חוות-דעתו של פרופ' קרקו [ההדגשות שלי, ח.כ.] -
"ההיסטוריה של פיתוח תרופות מלמדת כי העדר תגובה מועילה בניתוח הנתונים ע"פ התוצא העיקרי בניסויים מוקדמים אינה שוללת את האפשרות שהתרופה תוכח במחקרים נוספים כבעלת אפקט טיפולי. במקרים שבהם עולה מניתוח התוצאות האחרות עדות מובהקת לאפקט מטיב של התרופה, מקובלת הגישה לבחון את מכלול התוצאות של הניסויים המוקדמים על מנת להחליט האם להמשיך בתכנית הפיתוח המחקרים לצורך אישורה של התרופה."
וכן את פרופ' בורנשטיין בתצהירו [ההדגשות שלי, ח.כ.] –
"...כאשר אנו מדברים על המטרות שנבדקו במחקר Phase IIb במקרה דנן, לאור המדדים המהימנים לבחינת התוצאות שנבדקו כמטרות שניוניות, אין הבדל משמעותי בין עמידה במטרה שהוגדרה כ'מטרה ראשונית' לבין עמידה במטרה שהוגדרה כ'מטרה משנית' וניתן לראות בכל אחת מהמטרות שהוגדרו מראש במחקר, כראשונות בין שוות".
כמו כן, נטען כי יש להבדיל בין מטרות (Purpose) בשלב IIb של המחקר כחלק מהליך הפיתוח, לבין יעדים (Endpoints) שהוגדרו כמטרות ראשוניות או שניוניות. ראו בעניין זה דבריו של ד"ר רוזנברג במסגרת חקירתן הנגדית (פ/25.9.2016, עמוד 241, החל משורה 13):
"ת: יעדים של מחקר יש שתי רמות – יש את היעד שמתבקש בשלב הפיתוח ויש את היעדים הפרטניים שנקבעו לאותו מחקר. מטרת שלב הפיתוח ב-Phase 2, מה שהמחקר אמור לעשות זה לספק Proof of concept or signal of effic[i]a[n]cy ולהגדיר את המדדים ואת הקבוצות שנעבוד עליהם הלאה.
ש: אני לא הבנתי נכון – הוא לא אמור להצליח ביעדים של המחקר אלא פשוט להוכיח משהו כללי?
ת: זה מִפרט ליעדים ספציפיים שמופיעים בתכנית המחקר.
[...]
ש: זה לא כתוב בשום מקום. איפה זה כתוב מה שאמרת?
ת: זו הפרקטיקה המקובלת בתעשייה. חבל שהמומחים שלך לא ענו על זה".
93. בהתאם לתצהירים של ד"ר רוזנברג ופרופ' בורנשטיין, יעדי מחקר Phase IIb היו בחינת בטיחות ופוטנציאל יעילות התרופה, וכן הערכת מדדי בדיקה שונים ואוכלוסיות מחקר שונות על מנת לסייע בעיצוב ותיכנון שלב III של המחקר, זאת בהתאם למקובל במחקרי Phase IIb שבאופיים הם אקספלורטיבים ("מגששים", הרחבה בהמשך). לפיכך, הוגדרו מספר מטרות באופן רחב, נכללו מטופלים ברמות חומרה שונות, נעשה שימוש במדדים שונים לתוצאות (NIHSS, רנקין, ומדד משולב), כל זאת על מנת שיהיה ניתן לאתר את האוכלוסייה שתגיב באופן מיטבי לתרופה ואת המדדים הרלוונטיים.
ואכן, מהתצהירים האמורים ומחוות-הדעת של פרופ' קרקו עולה כי שלב IIb הצליח בהוכחת בטיחות ופוטנציאל יעילות התרופה במספר מטרות שניוניות; הצליח במטרה להגדיר את אוכלוסיית היעד לשלב III של המחקר (שיעור ההחלמה של מטופלים שלקו בשבץ ברמת חומרה בינונית-גבוהה לפי מדד ה-NIHSS היה גבוה פי-3, ולפי מדד רנקין גבוה פי-2.5, ולפי מדד משולב של רנקין ו-NIHSS גבוה פי-3. ובהתאם, בסופו של דבר, החליטה החברה להתמקד בשלב III באותם מטופלים); וסייע בהגדרת מדדי הבדיקה לבחינת השפעת התרופה בשלב III של המחקר, שכן הוכח כי מדד רנקין משקף בצורה מיטבית את השפעת התרופה בכלל האוכלוסייה.
כך מתייחס פרופ' נתן בורנשטיין לתוצאות המחקר בתצהיר מטעמו –
"...אין לי כל ספק כי תוצאות מחקר Phase IIb בתרופה DP-b99 עמדו בקריטריונים של הצלחה ברורה וחד משמעית של המחקר הקליני, והן היוו בסיס מדעי איתן ומוצק להמשך התכנית המחקרים הקליניים ב-Phase III".
וכך כותב פרופ' קרקו בחוות-הדעת מטעמו –
"העובדה שבחינת התוצאות על פי השינוי החציוני בסולם ה-NIHSS שהוגדר כתוצא ראשוני לא העידה על אפקט מטיב לא משנה את המסקנה הכללית אודות האפקט המטיב של DP-b99 שכן מדובר בתוצאה שהיתה מבחינת היוצא מן הכלל שאינו מעיד על הכלל".